CTCC2019 | 儒道心讲台：通过心肌细胞再生或干细胞治疗心衰，梦想终将照进现实

目前我们用药物、冠脉支架治疗冠心病已有很好的疗效，但这些治疗手段只是防止心肌细胞减少或凋亡，并不能达到再生的目的。心肌细胞再生目前还是心血管领域的一个梦。再生包括内源性和外源性两种。外源性的再生心肌细胞就是干细胞。干细胞有几大类。胚胎干细胞的增殖能力很强，基本上是万能的细胞，但它也有缺点，就是一旦应用后会引起潴留，所以不适合临床应用。另外一种干细胞是前段时间炒得非常火的成体干细胞，即从成年人身上提取的干细胞。尽管很多临床试验发现这种干细胞有一定的治疗作用，但这种效果并不是干细胞直接变成了心肌细胞，而是因为干细胞分泌的一些旁分泌因子促进血管生成、减少心肌细胞死亡而体现出来的增殖作用。第三类干细胞是日本山中伸弥发现的IPS细胞，这也获得了诺贝尔奖。人体里的细胞都可以通过诱导的方法变成IPS细胞。一方面，IPS细胞在体外可以作为药物的筛选。另一方面，新近有研究发现，可以通过3D打印技术将IPS细胞完整地打印出心脏，这就是IPS细胞的一个应用。以上这三大类干细胞对心脏的修复作用和作用机制都是不一样的。我们需要清楚的是，心脏自身的心肌细胞也是有增长能力的，但比较弱。我们希望能够研发一些新技术把心肌细胞自身的增殖能力激活，使心脏实现再生。

心衰是我国今后负担严重的疾病之一，发生率逐年升高，但治疗手段非常有限。所以干细胞在心衰病人中的应用应该是很有前景的，但可能还有比较长的路要走。心衰治疗中很重要的一个方法可能是外源的心肌细胞补充。但在体外的细胞来源中，到底哪一种最佳目前仍不清楚。干细胞的直接移植有一定的局限性，干细胞存在多能性，理论上可能会有存留的危险，成体干细胞存留的可能性相对较低。细胞治疗还有一个很好的途径是，体外用干细胞定向分化成成熟的心肌细胞再进行移植，这样可比较好地避免存留的风险。目前来讲，体外分化有几种细胞可以作为来源，例如IPS细胞、胚胎干细胞，个人认为人的胚胎干细胞是比较有价值的。因为现在已经有临床一级的胚胎干细胞系，这个是符合临床级应用的规范的。而且胚胎干细胞在体外可以大量获得和增殖，为临床应用级的分化细胞提供了很好的来源。IPS细胞也有优点，适合于个体化的治疗。在临床应用排异反应方面相对有优势，但来源非常局限，而且个体和个体之间的应用非常受限。这几类不同来源的细胞在应用前景、局限性等方面是不一样的。我个人认为，胚胎干细胞在规范的产业化这个方向有很好的优势。我们现在也在开展临床级的胚胎干细胞在体外高效分化成心肌细胞的一项临床前研究。在用于临床心衰治疗前，确实要经过实验室的基础研究和很规范的临床前研究，逐步进入到临床研究后，才能实际应用于临床。所以这条路还是比较长的，但希望我们能够在未来几年中不断推进，最终让患者获益。

我主要从事干细胞应用到心血管修复模型中的研究。从修复的角度，主要需要两大类的细胞。一种是成体干细胞，这在心血管领域中应用比较多，有来自骨髓的健康干细胞，还有从骨髓或者血液中分离出来的单核细胞。目前的相关试验结果有的是正向的，有的是负向的。目前不清楚成体干细胞是否能够真正地起到修复作用。休斯敦健康中心预测2020年能够应用于临床，我个人认为这是比较危险的，因为目前干细胞的治疗主要还是处于临床甚至临床前的研究阶段。从多能干细胞的角度，通过分化心肌替换受损心肌的这种治疗手段，就是临床试验中利用胚胎干细胞来治疗心衰，目前只有1~2项临床实验在进行。IPS细胞作为一种治疗手段，在日本也是于去年刚刚启动。所以，这两种主要的多潜能干细胞的治疗都还处于非常初期的阶段。我们需要探索如何将分化的心肌细胞更好地整合到受损心肌，包括电整合、功能整合，以及如何获得不同分化程度的心肌细胞，这仍然处于临床前甚至初期的临床阶段。所以，我相信干细胞治疗心衰在2020年得到审批还是比较困难的，但干细胞治疗心衰是非常有希望的一种方式。在这个过程中，我们需要不断地进行技术转化，不断地研究和攻关。从基础科研临床转化研究的角度来看，相信干细胞是最好、最有希望的一种方式。

这要分成两部分来讲。一个是心肌细胞自身的增殖，这个工作这些年推动得很快，包括我们课题组，我们前期证明心肌细胞确实存在增殖的能力。我们现在正在做的工作是希望能够用药物的办法把这个增殖的能力打开。我们现在已经发现了一个办法，在动物实验中我们发现，这个方法可以让增殖能力提高5倍左右。另外一个部分就是干细胞。干细胞治疗虽然大家都比较乐观，但要在2020年应用于临床可能性不大。目前国际上有300多项注册临床研究，大部分的研究都显示干细胞治疗是有好处的，但目前认为这个好处跟它直接的分化作用关联不大，主要是旁分泌作用。所以现在一些公司已经在做旁分泌方面的治疗，比如用旁分泌因子直接去干预。另外，我们发现这个细胞可以分泌外酶体，这个外酶体也可以拿来治疗。从治疗的角度来讲，不论分泌的蛋白还是外酶体，副作用会很小，现在就可以用。这方面目前有很多临床研究，推进速度比较快。直接用这干细胞去进行临床治疗，这条路还是相当长的，一个是安全性问题，另外一个是跟其他细胞融合的问题，因为融合不好会产生各种各样的心律失常以及其他副作用。因此，虽然前景美好，但转化到临床前必须要有严格的前期研究结果来支持其应用。

干细胞的治疗不单纯是一个科学问题，实际上是一个综合方面的问题，包括社会、伦理、科学、管理等各方面的问题。这方面需要我们全社会的投入，包括资金、人才、环境各方面的大量投入，才能真正推动我国在干细胞、心肌再生方面的发展。我们现在非常欣喜地看到，我国把创新作为一个非常非常重要的发展方向，且无论在人才交流还是研究环境方面，国家都给予了很好的投入。我们也呼吁全社会的支持特别是创新资金的投入。我相信在不久的将来，会有一个像阿里巴巴这样规模的企业诞生，真正推动我国心脏领域及其他领域的干细胞发展，更快、更好地为病人特别是心衰病人服务。

就国内干细胞技术应用于心衰治疗方面，我个人认为在未来几年内会有很大的发展，前景应该是很光明的。国内干细胞领域也出台了干细胞临床应用的指南和规范，以及相关的政策，比如建立了海南干细胞治疗应用的先行示范区，这就会对我们在这方面的研究和临床应用起到很大的推动作用。

近20年来心脏病治疗领域不断有新药开发，技术也在不断更新，但心衰死亡率没有降低。干细胞为心衰治疗带来了非常重要、非常有前景的希望。在国家科技部重点研发计划的干细胞专项的支持下，我相信未来5~10年能够把干细胞真正地应用到心衰的临床治疗中。我们也非常期待有新技术能够完整地治疗心衰。（凯德传媒供稿）